执业西药师《西药知识一》辅导：药物化学结构与生物活性

药物的典型官能团对生物活性影响

(一)药物化学结构对药物转运、转运体的影响

药物的跨膜转运方式大致可分为三种：

被动转运、载体媒介转运和膜动转运

小肠上皮细胞的寡肽药物转运体( pept1)是介导药物吸收的摄取性转运体。pept1典型的底物为二肽、三肽类药物，如抗肿瘤药乌苯美司(二肽)。由于β-内酰胺类抗生素、血管紧张素转化酶抑制剂( acei)、伐昔洛韦等药物有类似于二肽的化学结构，因此上述药物也是pept1的底物。β-内酰胺类抗生素和acei在临床上不宜口服合用。

对于吸收较差的药物，可通过结构修饰的方法增加转运体对药物的转运，从而增加药物的吸收。例如，将阿昔洛韦用l-缬氨酸酯化得到伐昔洛韦(前药)，可使药物通过pept1的吸收增加3~5倍，伐昔洛韦进人体内后经酶水解得到阿昔洛韦，再经磷酸化为三磷酸阿昔洛韦发挥抗病毒作用

(二)药物化学结构对药物不良反应的影响

1. 对细胞色素p450的作用

cyp抑制剂大致可分为三种类型：

可逆性抑制剂、不可逆性抑制剂和类不可逆性抑制剂

(1)对cyp有抑制作用

抗真菌药物酮康唑对cyp51和cyp3a4可产生可逆性抑制作用。

胺类化合物均可转化为亚硝基代谢中间体，与血红素的铁离子螯合产生抑制作用，如地尔硫革、丙咪嗪、尼卡地平等

(2) 对细胞色素p450的诱导作用

对乙酰氨基酚，在体内经cyp2e1代谢产生氢醌，正常情况下与谷胱甘肽作用后排泄。乙醇是cyp2e1的诱导剂，可诱导该酶的活性增加。服用对乙酰氨基酚或含有对乙酰氨基酚成分药品的患者，如同时大量饮酒就会诱导cyp2e1酶的活性，增加氢醌的量，大量消耗体内的谷胱甘肽，造成谷胱甘肽耗竭，增加了肝毒性。

2. 对心脏快速延迟整流钾离子通道(herg)的影响

最常见的主要为心脏用药物，如抗心律失常药、抗心绞痛药和强心药，另外，非心脏用药物中也有许多可抑制herg k+通道，如一些抗高血压药、抗精神失常药、抗抑郁药、抗过敏药、抗菌药、局部麻醉药、麻醉性镇痛药、抗震颤麻痹药、抗肿瘤药、止吐药和胃肠动力药等。

(三)药物与作用靶标结合的化学本质

1. 共价键键合

共价键键合是一种不可逆的结合形式

例如：烷化剂类抗肿瘤药物，与dna中鸟嘌呤碱基形成共价结合键，产生细胞毒活性。

2. 非共价键的键合 (可逆)

(1) 氢键

药物分子与生物大分子之间：如磺酰胺类利尿药通过氢键和碳酸酐酶结合‚药物自身形成分子间氢键和分子内氢键，可以对药物的理化性质产生影响，如影响溶解度、极性、酸碱性等。也会影响药物的生物活性。

(2) 离子一偶极和偶极一偶极相互作用

(3) 电荷转移复合物

(4) 疏水性相互作用

(5) 范德华引力：非共价键键合方式中最弱的一种

(四)药物的手性特征及其对药物作用的影响

1. 对映异构体之间具有等同的药理活性和强度

多数i类抗心律失常药的两对映体具有类似的电生理活性。如对普罗帕酮、氟卡尼

2. 对映异构体之间产生相同的药理活性，但强弱不同

组胺类抗过敏药氯苯那敏，其右旋体的活性高于左旋体。芳基烷酸类抗炎药物如萘普生，(s)-(+)-对映体的抗炎和解热镇痛活性约为(r) -(-)-对映体的10—20倍，这类药物(r) -对映体往往在体内可转化为高活性(s) -对映体。

3. 对映异构体中一个有活性，一个没有活性

抗高血压药物l-甲基多巴，仅l-构型的化合物有效。抗癫痫药氨己烯酸只有(s) -对映体是gaba转氨酶抑制剂

4. 对映异构体之间产生相反的活性

5. 对映异构体之间产生不同类型的药理活性

右丙氧酚是镇痛药，而左丙氧酚则为镇咳药。

对映异构体奎宁为抗疟药，奎尼丁则为抗心律失常药。

6. 一种对映体具有药理活性，另一对映体具有毒性作用

氯胺酮为中枢性麻醉药物，(s)-(+)-对映体具有麻醉作用，而(r)-(-)-对映体则产生中枢兴奋作用。

抗结核病药乙胺丁醇，d-对映体活性比l-对映体强200多倍，而毒性也较l-型小得多。

丙胺卡因为局麻药，两种对映体的作用相近，

但( r) -(-)对映体在体内迅速水解，生成可导致高铁血红蛋白血症的邻甲苯胺，具有血液毒性

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