2018年执业药师《西药一》辅导：药物的手性特征

当药物分子结构中引入手性中心后，得到一对互为实物与镜像的对映异构体。这些对映异构体的理化性质基本相似，仅仅是旋光性有所差别。而值得注意的是这些药物的对映异构体之间在生物活性上有时存在很大的差别，有时还会带来代谢途径的不同和代谢产物毒副作用的不同。

手性药物的对映体之间药物活性的差异主要有：

(1)对映体异构体之间具有等同的药理活性和强度

这类药物的作用往往是手性中心不涉及活性中心，属于静态手性类药物。

多数Ⅰ类抗心律失常药的两对映体具有类似的电生理活性。如对普罗帕酮抗心律失常的作用而言，其两个对映体的作用是一致的。氟卡尼的两个对映体，尽管在药物动力学方面存在立体选择性差异，但对降低0相动作最大电位和缩短动作电位时程方面，两对映体是相似的。

(2)对映体异构体之间产生相同的药理活性，但强弱不同

如组胺类抗过敏药氯苯那敏，其右旋体的活性高于左旋体，产生的原因是由于分子中的手性碳原子离芳环近，对药物受体相互作用产生空间选择性。

(3)对映体异构体中一个有活性，一个没有活性

这种情况比较多，例如抗高血压药物 L-甲基多巴，仅L-构型的化合物有效。氨己烯酸只有(S)-对映体是GABA转氨酶抑制剂。产生这种严格的构型与活性差异的原因，部分是来自受体对药物的空间结构要求比较严格。

(4)对映异构体之间产生相反的活性

这类药物的对映体与受体均有一定的亲和力，但通常只有一种对映体具有活性，另一对映体反而起拮抗剂的作用。(+)-哌西那朵具有阿片样作用，而(-)-对映体则呈拮抗作用，即(+)-对映体是阿片受体激动剂，而(-)体为阿片受体拮抗剂，但由于其(+)-对映体具有更强的作用，其外消旋体表现为部分激动剂作用。抗精神病药扎考必利通过作用于5-HT3受体而起效的，其中(R)-对映体为5-HT3受体拮抗剂，(S)-对映体为5-HT3受体激动剂。如利尿药依托唑啉的左旋体具有利尿作用，而其右旋体则有抗利尿作用;异丙肾上腺素，(R)/β-受体激动作用，(S)/β-受体拮抗作用。

(5)对映异构体之间产生不同类型的药理活性

这类药物通过作用于不同的靶器官、组织而呈现不同的作用模式。如右丙氧酚是镇痛药，而左丙氧酚则为镇咳药，这两种对映体在临床上用于不同的目的。右美沙芬右旋体镇咳，左旋体具有麻醉作用;对映异构体奎宁为抗疟药，奎尼丁则为抗心律失常药。

(6)一种对映体具有药理活性，另一对映体具有毒性作用

氯胺酮为中枢性麻醉药物，只有(S)-(+)-对映体才具有麻醉作用，而(R)-(-)-对映体则产生中枢兴奋作用，且具有致幻作用。抗结核病药乙胺丁醇，D-对映体活性比L-对映体强200多倍，而毒性也较L-型小得多。丙胺卡因为局麻药，两种对映体的作用相近，但(R)-(-)对映体在体内迅速水解生成可导致高铁血红蛋白血症的邻甲苯胺，具有血液毒性。

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